21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 記者魏笑 實(shí)習(xí)生宋家哲 深圳報(bào)道ChatGPT引發(fā)的人工智能浪潮正席卷全球，給AI制藥帶來(lái)了前所未有的發(fā)展機(jī)遇，但也引發(fā)了對(duì)行業(yè)發(fā)展的進(jìn)一步思考。
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“盡管現(xiàn)在沒(méi)有哪一款已上市的藥物是AI算出來(lái)的，但AI參與研發(fā)的管線(xiàn)越來(lái)越多，未來(lái)一定會(huì)有更多藥品進(jìn)入臨床、甚至上市，這只是時(shí)間問(wèn)題。”近日，在一次行業(yè)交流會(huì)上，晶泰科技CEO馬健在接受采訪(fǎng)時(shí)向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者等表示。
AI可助力從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)后到臨床前研究的過(guò)程。馬健表示，藥物研發(fā)是一個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)的過(guò)程，假設(shè)會(huì)被更多的提出來(lái)，而檢驗(yàn)速度更快，代表著成功機(jī)會(huì)更高。
隨著AI制藥的火熱，大批公司涌現(xiàn)。截至2022年，全球約有600家AI藥物研發(fā)公司，中國(guó)已有近80家相關(guān)企業(yè)，英矽智能、晶泰科技及冰州石生物三家企業(yè)發(fā)展迅速，在海外享有較高知名度。
目前AI制藥公司形成了CRO商業(yè)模式和自研管線(xiàn)模式。前者會(huì)給傳統(tǒng)制藥企業(yè)或其他公司“做外包”，用AI技術(shù)預(yù)測(cè)甲方需要的藥物，后者則將掌握藥物和技術(shù)專(zhuān)利。
藥物研發(fā)過(guò)程復(fù)雜，失敗率高，從臨床審批、研究到最終的上市是一個(gè)極其漫長(zhǎng)的過(guò)程。因此很多企業(yè)選擇不需要承擔(dān)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)成本的對(duì)外合作管線(xiàn)（CRO）。
值得注意的是，雖然AI制藥可助力提高藥物研發(fā)效率，但同樣需要遵循制藥業(yè)本身的邏輯，在正視其工具屬性的前提下，未來(lái)還有很長(zhǎng)的路要走。
數(shù)據(jù)是核心
AI制藥分為兩個(gè)技術(shù)路徑，其一是利用AI的歸納推理能力和算力優(yōu)勢(shì)，通過(guò)對(duì)分子動(dòng)力學(xué)、分子動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行模擬計(jì)算，從物理層面演繹現(xiàn)有的分子結(jié)構(gòu)，加速篩選優(yōu)化先導(dǎo)物。
另一個(gè)技術(shù)路徑是類(lèi)似于ChatGPT的生成式人工智能，是基于經(jīng)驗(yàn)和大數(shù)據(jù)的訓(xùn)練，快速設(shè)計(jì)全新的分子結(jié)構(gòu)，這一路徑的AI系統(tǒng)創(chuàng)新性相對(duì)更強(qiáng)。但ChatGPT可以生成預(yù)測(cè)和假設(shè)，不能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)或測(cè)量化合物的性質(zhì)。因此，模型作出的預(yù)測(cè)需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）、深度學(xué)習(xí)（deeplearning，DL）等方式賦能藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物篩選等環(huán)節(jié)，可以提高新藥研發(fā)的效率，為降本增效提供了可能。目前應(yīng)用AI技術(shù)，能夠使新藥研發(fā)的成功率從12%提高到 14%，每年為全球節(jié)約化合物篩選和臨床試驗(yàn)費(fèi)用約550億美元。
國(guó)內(nèi)本土的市場(chǎng)參與者中，探索AI+新藥研發(fā)的企業(yè)主要有三類(lèi)：一是AI藥物研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)，如Exscienta、BenevolentAI、Atomwise、Relay Therapeutcs、晶泰科技、燧坤智能等；二是IT巨頭，如Google、微軟、騰訊、阿里巴巴集團(tuán)等；三是大型制藥企業(yè)，如羅氏、阿斯利康、強(qiáng)生、葛蘭素史克（GSK）等。
其中約40%提供自研管線(xiàn)，約80%提供CRO服務(wù)。大部分企業(yè)還處于融資階段，在業(yè)務(wù)布局上，幾乎所有企業(yè)都停留在技術(shù)落地更快的化合物篩選和設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)上，對(duì)于臨床前研究階段鮮有涉及。
這是因?yàn)樾滤幯邪l(fā)是個(gè)高投入、高成本、低成功率的過(guò)程。藥物研發(fā)的過(guò)程受到嚴(yán)格監(jiān)管，藥物必須經(jīng)過(guò)一系列臨床前研究和臨床試驗(yàn)才可能被批準(zhǔn)上市。很多進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物最終卻跌入“死亡之谷”未能獲批上市。
因此就會(huì)導(dǎo)致藥企扎堆熱門(mén)靶點(diǎn)，而尋找新的靶標(biāo)變得越來(lái)越困難。很多企業(yè)選擇不需要承擔(dān)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)成本的對(duì)外合作管線(xiàn)（CRO）。而對(duì)此來(lái)說(shuō)，在藥物上市之前，誰(shuí)拿到的合作管線(xiàn)越多，說(shuō)明誰(shuí)的技術(shù)實(shí)力得到的藥企的認(rèn)可越多。
據(jù)量子位智庫(kù)估計(jì)，國(guó)內(nèi)的管線(xiàn)首付款平均為280萬(wàn)美元，里程碑價(jià)格則根據(jù)具體藥物波動(dòng)較大，完成后最高甚至能達(dá)到數(shù)百億元。
AI具備強(qiáng)大的數(shù)據(jù)分析和深度學(xué)習(xí)能力，可以快速處理和解析大量的生物化學(xué)信息，幫助科學(xué)家篩選出合適的化合物，設(shè)計(jì)優(yōu)化藥物分子結(jié)構(gòu)，從而縮短研發(fā)周期，節(jié)約研發(fā)成本。
同時(shí)AI制藥公司需要在前期打通數(shù)據(jù)、算力、算法。從AI深度學(xué)習(xí)模型的角度出發(fā)，最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一是數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)量是否夠多，數(shù)據(jù)質(zhì)量是否夠好，都決定了AI模型的效果。相比傳統(tǒng)濕數(shù)據(jù)獲取速度慢，利用高通量、智能化、自動(dòng)化、可控制、CV識(shí)別細(xì)胞形態(tài)等相關(guān)技術(shù)搭建智能實(shí)驗(yàn)室，自主生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以大幅提高數(shù)據(jù)獲取速度。
就國(guó)內(nèi)AI制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，晶泰科技從2018年開(kāi)始布局實(shí)驗(yàn)室，2019年探索自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室的自主研發(fā)之路。目前已建立起一整套量子物理干實(shí)驗(yàn)室與先進(jìn)濕實(shí)驗(yàn)室緊密結(jié)合的研發(fā)迭代流程。
AI本質(zhì)是“工具”
2021年是AI制藥發(fā)展的強(qiáng)盛期。DeepMind的深度學(xué)習(xí)算法Alphafold剛剛被驗(yàn)證能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，就遇到了那一年的Biotech上升期。AI制藥公司的數(shù)億融資俯拾皆是，與藥企合作捷報(bào)頻傳。
作為國(guó)內(nèi)AI制藥的頭部企業(yè)，晶泰科技在2021年時(shí)也經(jīng)歷過(guò)50家國(guó)際機(jī)構(gòu)融資競(jìng)標(biāo)、額度達(dá)到8億美元、投后估值達(dá)到19.68億美元的盛況。然而，隨著2022年生物醫(yī)藥市場(chǎng)環(huán)境的失速，公司不得不擱淺了美股IPO的計(jì)劃。
這背后的邏輯在于，AI制藥本質(zhì)上具有的工具屬性。AI制藥并不能幫藥企解決關(guān)鍵卡點(diǎn)問(wèn)題，AI學(xué)習(xí)的優(yōu)勢(shì)也正是它的劣勢(shì)所在。縱然AI制藥可以提高效率，加速藥物篩選，但AI學(xué)習(xí)的資料是基于人類(lèi)已經(jīng)創(chuàng)造的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)于新的靶點(diǎn)信息，AI還沒(méi)有辦法創(chuàng)造，也不能幫助藥物完成臨床試驗(yàn)階段。
據(jù)智藥局統(tǒng)計(jì)，目前絕大多數(shù)AI制藥處于臨床I期。截至2022年底，全球獲批臨床的AI藥物管線(xiàn)有80條，其中有41條推進(jìn)到1期，約占總數(shù)的一半；推進(jìn)到2期的管線(xiàn)有29條。目前市場(chǎng)還沒(méi)有見(jiàn)證到AI制藥的最終產(chǎn)品——2022年，第一款由AI設(shè)計(jì)、號(hào)稱(chēng)只用了12個(gè)月便進(jìn)入臨床的分子DSP-1181因I期未達(dá)標(biāo)而折戟。
在今年4月，英國(guó)上市AI制藥公司BenevolentAI宣布其用于治療特應(yīng)性皮炎的局部泛Trk抑制劑BEN-2293的IIa期臨床試驗(yàn)，沒(méi)有達(dá)到次要療效終點(diǎn)，即無(wú)法減少患者的瘙癢和炎癥。
上個(gè)月，BenevolentAI宣布公司的戰(zhàn)略調(diào)整，裁員近180人，比例接近50%。然而此次裁員距離BenevolentAI上市僅僅過(guò)去一年。2022年，BenevolentAI公司報(bào)告經(jīng)營(yíng)虧損1.97億英鎊，其中藥物研發(fā)支出大幅增長(zhǎng)，從2710萬(wàn)美元增長(zhǎng)到4320萬(wàn)美元，產(chǎn)品和技術(shù)支出為2430萬(wàn)英鎊。
實(shí)際上，藥物研發(fā)的難點(diǎn)和門(mén)檻不僅在于技術(shù)，還有不確定性。體外和動(dòng)物模型表現(xiàn)優(yōu)異，不代表在人體內(nèi)安全性和療效良好。
FDA發(fā)表了《在藥物和生物制品開(kāi)發(fā)中使用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)》。FDA認(rèn)為AI/ML在藥物開(kāi)發(fā)中最重要的應(yīng)用之一是努力簡(jiǎn)化和推進(jìn)臨床研究。例如，AI/ML正被用于分析來(lái)自介入研究（也稱(chēng)為臨床試驗(yàn)）和非介入研究（也稱(chēng)為觀(guān)察性研究）的大量數(shù)據(jù)，以推斷藥物的安全性和有效性。
AI制藥雖然在技術(shù)上比現(xiàn)存制藥方法有提高，但同樣需要遵循制藥業(yè)本身的邏輯。隨著時(shí)間的沉淀，AI制藥資本逐漸回歸理性，在正視其工具屬性的前提下，在未來(lái)還有很長(zhǎng)的路要走。
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