1.CDMO 概述

(資料圖片)

CDMO（ 合同開發(fā)和制造組織，Contract Development andManufacturing Organization）是一種醫(yī)藥外包的形式，制藥產(chǎn)業(yè)鏈上其他的外包形式還有CRO（合同研發(fā)組織）、CMO（合同生產(chǎn)組織）、CSO（合同銷售組織）、乃至藥廠建設(shè)項(xiàng)目的EPCM（設(shè)計(jì)采購(gòu)施工管理）等，它們的意義都是幫助制藥企業(yè)依托外部力量來(lái)彌補(bǔ)制藥整個(gè)生命周期的發(fā)展需求。

制藥企業(yè)可將臨床前研究、臨床階段藥物開發(fā)、已上市藥物的商業(yè)化生產(chǎn)、運(yùn)營(yíng)維護(hù)等各環(huán)節(jié)進(jìn)行專業(yè)化外包。CDMO 集研發(fā)與生產(chǎn)為一體，可為制藥企業(yè)提供藥物生產(chǎn)所需要的工藝流程研發(fā)、優(yōu)化、配方開發(fā)、試生產(chǎn)及放大定制化生產(chǎn)等服務(wù)。CDMO 企業(yè)可利用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)幫助客戶加速在研產(chǎn)品上市，發(fā)揮優(yōu)化生產(chǎn)、全鏈條降本增效、分散投資風(fēng)險(xiǎn)的作用。CDMO 采用了合作研發(fā)及定制生產(chǎn)模式，使其能更深入地參與研發(fā)流程，協(xié)同藥企的研發(fā)、采購(gòu)、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)，與整個(gè)供應(yīng)鏈體系進(jìn)行深度對(duì)接。在藥物整個(gè)生命周期的持續(xù)合作中，制藥企業(yè)與CDMO雙方的技術(shù)理念和管理體系會(huì)不斷磨合，促進(jìn)深度戰(zhàn)略合作關(guān)系的形成。這種合作關(guān)系對(duì)于制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，有利于保障藥品上市后的質(zhì)量、穩(wěn)定性及持續(xù)可靠的供應(yīng)；對(duì)于CDMO 企業(yè)來(lái)說(shuō)，則利于增加客戶忠誠(chéng)度，保持業(yè)務(wù)穩(wěn)定增長(zhǎng)。

本文將主要針對(duì)臨床研究開發(fā)（包括臨床Ⅰ期至Ⅲ期、工藝優(yōu)化與工藝驗(yàn)證），商業(yè)化生產(chǎn)及上市（包括商業(yè)化生產(chǎn)、持續(xù)工藝確認(rèn)）的外包服務(wù)需求進(jìn)行策略的制定。

2. 尋求CDMO 合作伙伴的動(dòng)機(jī) 大型生物制藥公司：因產(chǎn)品管線豐富有產(chǎn)能外包需求，外包合作方式可增加內(nèi)部排產(chǎn)的靈活性或連續(xù)性、穩(wěn)定性，不易被新增的產(chǎn)品妨礙了原來(lái)的生產(chǎn)節(jié)奏，也減少了自身產(chǎn)線共線生產(chǎn)的清潔確認(rèn)全部流程以及交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)；此外，外包合作也能整體降低區(qū)域供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)。

生物技術(shù)創(chuàng)新公司：首先中小型生物技術(shù)公司大多無(wú)商業(yè)化產(chǎn)能，新建GMP 廠房需花費(fèi)高額固定資產(chǎn)及建設(shè)時(shí)間；其次它們各方面的專業(yè)人才不齊全，通常不具備完善的研發(fā)和生產(chǎn)體系，缺失GMP 合規(guī)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。有些創(chuàng)新型生物技術(shù)公司已有自建小規(guī)模產(chǎn)能，但由于目前新藥處于在研或臨床階段，其已建產(chǎn)能階段性閑置，為提高廠房利用率也會(huì)承接一定的CDMO項(xiàng)目來(lái)解決特定時(shí)期融資困難的問(wèn)題，以此獲得現(xiàn)金流來(lái)支持其在研產(chǎn)品。

3.CDMO 企業(yè)的優(yōu)勢(shì)對(duì)比生物藥初創(chuàng)企業(yè)或正在發(fā)展自有研發(fā)和生產(chǎn)體系但仍尚未成熟的制藥企業(yè)，CDMO 的優(yōu)勢(shì)在于：

（1）可加快研發(fā)及商業(yè)化進(jìn)度，其中亦可包含提供臨床及注冊(cè)申報(bào)的服務(wù)。CDMO 憑借在樣品開發(fā)、實(shí)驗(yàn)室或中試開發(fā)及大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)方面擁有的豐富的供應(yīng)鏈管理控制經(jīng)驗(yàn)，可助力制藥企業(yè)縮短開發(fā)周期（從DNA 到新藥臨床研究審批IND 通常需要9 ～ 13 個(gè)月，從技術(shù)轉(zhuǎn)移到工藝性能確認(rèn)需要17 ～ 21 個(gè)月），提高研發(fā)效率與商業(yè)化進(jìn)度。

（2）優(yōu)化工藝的能力，提高上下游及制劑的產(chǎn)率。CDMO 可利用相關(guān)領(lǐng)域的研發(fā)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)對(duì)整個(gè)工藝進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，提高產(chǎn)能、降低生產(chǎn)成本。

（3）減少資本性支出。 CDMO 可通過(guò)已建成并已成熟運(yùn)行的廠房設(shè)施、設(shè)備進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)，幫助制藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)資本投入與資金需求的降低。

（4）提高自身產(chǎn)能利用率。CDMO可利用具有較高通用性或靈活性的生產(chǎn)廠房適應(yīng)不同制藥企業(yè)委托的產(chǎn)品商業(yè)化，以降低雙方的產(chǎn)品成本。

4. 如何選擇合適的CDMO 合作伙伴？

CDMO 公司根據(jù)特點(diǎn)可分類如下：

（1）技術(shù)專長(zhǎng)型CDMO 公司：具備獨(dú)特的并受專利保護(hù)的平臺(tái)技術(shù)，如抗體藥、ADC、融合蛋白、細(xì)胞/基因治療藥物、納米制劑等領(lǐng)域的生產(chǎn)技術(shù)?；蛟谶B續(xù)流技術(shù)等工藝改進(jìn)上有特定專長(zhǎng)，該專長(zhǎng)恰好可以滿足委托方的需要。

（2）規(guī)模型CDMO 公司：擁有偏重硬件設(shè)施， 如配備500 ～ 30 000 l不銹鋼反應(yīng)器，500 ～ 5000 l 一次性反應(yīng)器，全球布局廠房設(shè)施，滿足藥廠出海需求，將產(chǎn)能外包給該類公司，可降低地域供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)。

（3）一體化型CDMO 公司：該類公司能夠提供從研發(fā)到包裝運(yùn)輸?shù)囊惑w化服務(wù)。

（4）全能型CDMO 公司：在一體化型CDMO 公司的基礎(chǔ)上，還具備各項(xiàng)技術(shù)專長(zhǎng)及一定規(guī)模。甲方可根據(jù)最核心的需求從一個(gè)主要方向出發(fā)，從以上幾種類型中選擇一些符合需求的CDMO 公司，然后再在這些選定的公司中精選目標(biāo)服務(wù)商，此時(shí)則可根據(jù)下文提及的CDMO公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力進(jìn)行判斷。CDMO 公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力：

（1）技術(shù)能力

技術(shù)能力包括工藝開發(fā)相應(yīng)平臺(tái)技術(shù)，工藝開發(fā)及優(yōu)化（細(xì)胞株開發(fā)，上游下游及制劑工藝的優(yōu)化，可包含規(guī)模的放大、培養(yǎng)基的配方設(shè)計(jì)等），質(zhì)量部分（分析方法開發(fā)及驗(yàn)證，結(jié)構(gòu)表征研究，工藝相關(guān)雜質(zhì)研究，免疫特性研究，穩(wěn)定性研究等）及生產(chǎn)制造的能力。優(yōu)秀且完整的數(shù)據(jù)可加速藥物的申報(bào)與生產(chǎn)，幫助制藥企業(yè)高效完成藥物開發(fā)到商業(yè)化的進(jìn)程。已完成的項(xiàng)目案例數(shù)量及質(zhì)量本身也是技術(shù)能力的體現(xiàn)。

（2）服務(wù)廣度

除了工藝優(yōu)化及放大生產(chǎn)外，配套工藝優(yōu)化產(chǎn)生的分析方法開發(fā)、供應(yīng)鏈管理、注冊(cè)服務(wù)、市場(chǎng)咨詢、臨床服務(wù)、藥品出海咨詢及相關(guān)渠道、CDE（藥品審評(píng)中心）及NMPA（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）的溝通渠道等也是CDMO 的自身競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

（3）質(zhì)量管理體系

包括研究開發(fā)中的質(zhì)量管理及生產(chǎn)質(zhì)量管理，商業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)量管理體系評(píng)估應(yīng)至少包含偏差、變更、風(fēng)險(xiǎn)管理、自檢、投訴、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理、驗(yàn)證、生產(chǎn)過(guò)程控制、物料防混淆差錯(cuò)、不合格品管理供應(yīng)商管理、共線生產(chǎn)防混淆交叉污染管理。

（4）IP 保護(hù)

CDMO 公司對(duì)委托方知識(shí)產(chǎn)權(quán)采取的保護(hù)措施及相應(yīng)的管理能力也應(yīng)是委托方的關(guān)注點(diǎn)，CDMO 公司應(yīng)有明確的方式取得委托方的信任，畢竟侵權(quán)行為不僅會(huì)造成委托方的損失，同時(shí)也會(huì)影響CDMO 公司的聲譽(yù)。防止侵權(quán)的方式包括但不限于提供聲明、合同約定的侵權(quán)賠償條款、實(shí)際實(shí)施措施如CDMO 的質(zhì)量體系與其自身的研發(fā)完全分離、權(quán)限管理、視頻監(jiān)控及備份等全方位保護(hù)。當(dāng)然有些CDMO 公司本身并不進(jìn)行研發(fā)，僅提供CDMO服務(wù)，那么在執(zhí)行過(guò)程中也應(yīng)有相應(yīng)的可追溯記錄。需要注意，對(duì)于已完成過(guò)原研藥的開發(fā)生產(chǎn)的CDMO 公司來(lái)說(shuō)，出于對(duì)客戶IP 的保護(hù)，將無(wú)法承接其他委托方的相同藥品的仿制藥的CDMO 服務(wù)。

（5）廠房設(shè)施設(shè)備 廠房設(shè)施設(shè)備的評(píng)估范圍包括平面布局、人流、物流、廢物流，其中一次性工藝的靈活性較大，適當(dāng)調(diào)整即可適應(yīng)MAH（藥品上市許可持有人）方工藝步驟存在的差異。委托方應(yīng)對(duì)潔凈空調(diào)系統(tǒng)的運(yùn)行及環(huán)境控制與監(jiān)測(cè)，水系統(tǒng)及氣體系統(tǒng)的運(yùn)行及監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估；對(duì)倉(cāng)庫(kù)體積與溫濕度的控制及相關(guān)管理程序，共線生產(chǎn)的可行性進(jìn)行評(píng)估；對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的產(chǎn)能、密閉性、設(shè)備參數(shù)進(jìn)行評(píng)估。初步評(píng)估中應(yīng)特別關(guān)注生物反應(yīng)器的產(chǎn)能，這將直接關(guān)系到CDMO 的選擇?；舅械目贵w生產(chǎn)類CDMO 公司都配備了500 l 及2000 l 的一次性生物反應(yīng)器，若需要CDMO 公司配有4000 l 或5000 l 的一次性生物反應(yīng)器或者3000 l ～ 30 000 l 的不銹鋼反應(yīng)器，選擇面將會(huì)大大縮小。

（6）實(shí)驗(yàn)室管理 如需委托檢驗(yàn)則應(yīng)對(duì)CDMO方的實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備、檢驗(yàn)?zāi)芰皺z驗(yàn)流程、分析方法驗(yàn)證、數(shù)據(jù)管理及相關(guān)規(guī)程等進(jìn)行評(píng)估。

5.MAH 藥企

首先作為甲方的藥企應(yīng)制定CDMO 概念性策略、注冊(cè)策略、臨床策略，結(jié)合自身能力及業(yè)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)等維度對(duì)產(chǎn)品各個(gè)階段的結(jié)果所產(chǎn)生相應(yīng)需求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，確定對(duì)CDMO 的最終外包需求，以滿足最終達(dá)到監(jiān)管批準(zhǔn)該藥品上市的結(jié)果。當(dāng)然實(shí)際在與各CDMO 公司的探討過(guò)程中根據(jù)其強(qiáng)項(xiàng)或弱項(xiàng)調(diào)整外包范圍，甚至在執(zhí)行過(guò)程中由于自身或市場(chǎng)需求的變化再增加其他服務(wù)商都是合理的。

確定CDMO 藥品生產(chǎn)企業(yè)后應(yīng)與CDMO 簽訂委托協(xié)議及質(zhì)量協(xié)議，根據(jù)與CDMO 企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議明確雙方的職責(zé)，CDMO應(yīng)理解和吸納MAH 的質(zhì)量要求，MAH 應(yīng)持續(xù)對(duì)CDMO 合作方進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)，同時(shí)也要考慮CDMO 自身合作方如委托檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，原料供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)等。

6. 結(jié)束語(yǔ)

總之，在選擇CDMO 合作伙伴時(shí)首先需要考慮的要素是確保產(chǎn)品申報(bào)的成功率（包括技術(shù)能力、產(chǎn)能及質(zhì)量管理體系）及產(chǎn)品上市的進(jìn)度保證，其次可為價(jià)格因素、藥品出海申報(bào)優(yōu)勢(shì)、供應(yīng)鏈優(yōu)勢(shì)、實(shí)現(xiàn)商業(yè)化項(xiàng)目的數(shù)量或其他。

MAH 與CDMO 之間的關(guān)系是一種委托及服務(wù)關(guān)系，一種監(jiān)督與被監(jiān)督的關(guān)系，也是利益命運(yùn)共同體，最終應(yīng)達(dá)到相輔相成及共同提升的結(jié)果

文/ 賀振宇內(nèi)容來(lái)源：制藥工藝與裝備責(zé)任編輯：胡靜 審核人：何發(fā)

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