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CAR-T 細(xì)胞療法是一類(lèi)創(chuàng)新的癌癥免疫療法，在白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液類(lèi)癌癥中取得了令人矚目的強(qiáng)大療效。目前，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)了 6 款 CAR0T 細(xì)胞療法上市。除了用于治療癌癥以外，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的Georg Schett教授還是用 CAR-T 細(xì)胞療法成功治療了系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗合成酶抗體綜合征這兩種自身免疫疾病。重癥肌無(wú)力（Myasthenia Gravis，MG）是一種神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，最常見(jiàn)的原因是身體的免疫系統(tǒng)攻擊了神經(jīng)細(xì)胞與肌肉信息交流處的蛋白，導(dǎo)致肌肉無(wú)力。CAR-T 細(xì)胞療法可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，這對(duì)于晚期癌癥患者而言能夠接受，但對(duì)重癥肌無(wú)力這種慢性自身免疫性疾病而言似乎不值得冒險(xiǎn)。通常情況下，通過(guò)向 T 細(xì)胞遞送并整合 DNA 來(lái)構(gòu)建 CAR-T 細(xì)胞，這導(dǎo)致遞送的 DNA 在 T 細(xì)胞中持續(xù)存在，且會(huì)隨著細(xì)胞分裂而復(fù)制，這可能導(dǎo)致放大效應(yīng)和嚴(yán)重副作用。為了避免 CAR-T 細(xì)胞療法的這種副作用，Cartesian Therapeutics 開(kāi)發(fā)了一種使用 mRNA代替 DNA 對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行重編程改造的新平臺(tái)——RNA Armory?，遞送的 mRNA 不會(huì)在 T 細(xì)胞基因組中整合，因此不會(huì)隨細(xì)胞分裂而復(fù)制。這種基于 mRNA 的 CAR-T 細(xì)胞療法是一種短期療法，需要多次重復(fù)注射。Cartesian 公司開(kāi)發(fā)的名為 DESCARTES-08的療法，是首個(gè)基于 RNA 的 CAR-T 細(xì)胞（rCAR-T）治療自身免疫性疾病的新療法，并首次推進(jìn)到了臨床試驗(yàn)中，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)旨在確定理想劑量，以有效減輕重癥肌無(wú)力患者的肌肉無(wú)力癥狀，并將副作用降到最低。近日，加州大學(xué)歐文分校、北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校、邁阿密大學(xué)和 Cartesian公司的研究人員合作，在TheLancetNeurology期刊發(fā)表了題為：Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study的研究論文【1】。在這項(xiàng)前瞻性、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、1b/2a 期臨床研究中，基于 mRNA 的 CAR-T 細(xì)胞療法提供了更持久地減輕重癥肌無(wú)力癥狀的潛力，并且耐受性良好，患者沒(méi)有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。CAR-T 細(xì)胞療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面非常有效，但治療相關(guān)毒性，以及治療前需要進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除（清髓），限制了它們?cè)谧陨砻庖咝约膊』颊咧械膽?yīng)用。為了探索 CAR-T 用于自身免疫性疾病患者的治療，并提高其安全性，研究團(tuán)隊(duì)使用了 mRNA 而不是傳統(tǒng)的 DNA 來(lái)改造 CAR-T 細(xì)胞（rCAR-T），以靶定漿細(xì)胞上表達(dá)的 B 細(xì)胞成熟抗原（BCMA）。為了測(cè)試這一方法的適用性，研究團(tuán)隊(duì)使用 rCAR-T 治療重癥肌無(wú)力患者，這種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病部分由表達(dá)自身抗體的致病性漿細(xì)胞介導(dǎo)。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共 14 名患有廣泛性重癥肌無(wú)力的患者接受了不同劑量的 rCAR-T 細(xì)胞療法（Descartes-08），靶向產(chǎn)生重癥肌無(wú)力抗體的細(xì)胞，治療前未進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除（清髓）。在 1b 期試驗(yàn)中（3 名患者），患者接受了三次劑量上升的治療，以確定最大耐受劑量。在 2a 期試驗(yàn)中（11 名患者），患者接受了 6 次最大耐受劑量的治療（每周一次），主要終點(diǎn)是該療法安全性和耐受性，次要終點(diǎn)是評(píng)估接受治療的患者的疾病嚴(yán)重程度和生物標(biāo)志物。結(jié)果顯示，3 名患者在治療后完全或近乎完全癥狀消除，這種效果在治療后六個(gè)月仍在持續(xù)。還有另外 2 名患者不再需要慢性靜脈注射免疫球蛋白治療（重癥肌無(wú)力的病情嚴(yán)重患者的治療手段）。治療過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)劑量限制毒性、細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性，常見(jiàn)的不良事件有頭痛（6/14）、惡心（5/14）、嘔吐（3/14）和發(fā)燒（4/14），這些不良事件在輸注后 24 小時(shí)內(nèi)消退?？偟膩?lái)說(shuō)，在這項(xiàng)首次針對(duì)自身免疫性疾病的 rCAR-T 細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)中，Descartes-08 總體上是安全且耐受性良好的。在輸注后長(zhǎng)達(dá) 9 個(gè)月的隨訪中，重癥肌無(wú)力嚴(yán)重程度量表顯示了有臨床意義的下降。這提示了rCAR-T 細(xì)胞療法可作為一種潛在的治療重癥肌無(wú)力和其他自身免疫性疾病的新方法，值得進(jìn)一步研究。Cartesian 公司總裁兼 CEO Murat Kalayoglu 博士表示，我們?cè)谂R床試驗(yàn)中看到了 Decartes-08 治療帶來(lái)的深刻、持久的反應(yīng)，這種反應(yīng)在治療后至少持續(xù)了 6 個(gè)月時(shí)間。公司現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)始了一項(xiàng)更大規(guī)模的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，這也是首次針對(duì)工程化過(guò)繼細(xì)胞療法進(jìn)行此類(lèi)研究。
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