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CAR-T 細胞療法是一類創(chuàng)新的癌癥免疫療法，在白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液類癌癥中取得了令人矚目的強大療效。目前，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準了 6 款 CAR0T 細胞療法上市。除了用于治療癌癥以外，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的Georg Schett教授還是用 CAR-T 細胞療法成功治療了系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗合成酶抗體綜合征這兩種自身免疫疾病。重癥肌無力（Myasthenia Gravis，MG）是一種神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，最常見的原因是身體的免疫系統(tǒng)攻擊了神經(jīng)細胞與肌肉信息交流處的蛋白，導(dǎo)致肌肉無力。CAR-T 細胞療法可能會產(chǎn)生嚴重副作用，這對于晚期癌癥患者而言能夠接受，但對重癥肌無力這種慢性自身免疫性疾病而言似乎不值得冒險。通常情況下，通過向 T 細胞遞送并整合 DNA 來構(gòu)建 CAR-T 細胞，這導(dǎo)致遞送的 DNA 在 T 細胞中持續(xù)存在，且會隨著細胞分裂而復(fù)制，這可能導(dǎo)致放大效應(yīng)和嚴重副作用。為了避免 CAR-T 細胞療法的這種副作用，Cartesian Therapeutics 開發(fā)了一種使用 mRNA代替 DNA 對 T 細胞進行重編程改造的新平臺——RNA Armory?，遞送的 mRNA 不會在 T 細胞基因組中整合，因此不會隨細胞分裂而復(fù)制。這種基于 mRNA 的 CAR-T 細胞療法是一種短期療法，需要多次重復(fù)注射。Cartesian 公司開發(fā)的名為 DESCARTES-08的療法，是首個基于 RNA 的 CAR-T 細胞（rCAR-T）治療自身免疫性疾病的新療法，并首次推進到了臨床試驗中，這項臨床試驗旨在確定理想劑量，以有效減輕重癥肌無力患者的肌肉無力癥狀，并將副作用降到最低。近日，加州大學(xué)歐文分校、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校、邁阿密大學(xué)和 Cartesian公司的研究人員合作，在TheLancetNeurology期刊發(fā)表了題為：Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study的研究論文【1】。在這項前瞻性、多中心、開放標簽、1b/2a 期臨床研究中，基于 mRNA 的 CAR-T 細胞療法提供了更持久地減輕重癥肌無力癥狀的潛力，并且耐受性良好，患者沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。CAR-T 細胞療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面非常有效，但治療相關(guān)毒性，以及治療前需要進行淋巴細胞清除（清髓），限制了它們在自身免疫性疾病患者中的應(yīng)用。為了探索 CAR-T 用于自身免疫性疾病患者的治療，并提高其安全性，研究團隊使用了 mRNA 而不是傳統(tǒng)的 DNA 來改造 CAR-T 細胞（rCAR-T），以靶定漿細胞上表達的 B 細胞成熟抗原（BCMA）。為了測試這一方法的適用性，研究團隊使用 rCAR-T 治療重癥肌無力患者，這種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病部分由表達自身抗體的致病性漿細胞介導(dǎo)。在這項臨床試驗中，共 14 名患有廣泛性重癥肌無力的患者接受了不同劑量的 rCAR-T 細胞療法（Descartes-08），靶向產(chǎn)生重癥肌無力抗體的細胞，治療前未進行淋巴細胞清除（清髓）。在 1b 期試驗中（3 名患者），患者接受了三次劑量上升的治療，以確定最大耐受劑量。在 2a 期試驗中（11 名患者），患者接受了 6 次最大耐受劑量的治療（每周一次），主要終點是該療法安全性和耐受性，次要終點是評估接受治療的患者的疾病嚴重程度和生物標志物。結(jié)果顯示，3 名患者在治療后完全或近乎完全癥狀消除，這種效果在治療后六個月仍在持續(xù)。還有另外 2 名患者不再需要慢性靜脈注射免疫球蛋白治療（重癥肌無力的病情嚴重患者的治療手段）。治療過程中沒有出現(xiàn)劑量限制毒性、細胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性，常見的不良事件有頭痛（6/14）、惡心（5/14）、嘔吐（3/14）和發(fā)燒（4/14），這些不良事件在輸注后 24 小時內(nèi)消退?？偟膩碚f，在這項首次針對自身免疫性疾病的 rCAR-T 細胞療法臨床試驗中，Descartes-08 總體上是安全且耐受性良好的。在輸注后長達 9 個月的隨訪中，重癥肌無力嚴重程度量表顯示了有臨床意義的下降。這提示了rCAR-T 細胞療法可作為一種潛在的治療重癥肌無力和其他自身免疫性疾病的新方法，值得進一步研究。Cartesian 公司總裁兼 CEO Murat Kalayoglu 博士表示，我們在臨床試驗中看到了 Decartes-08 治療帶來的深刻、持久的反應(yīng)，這種反應(yīng)在治療后至少持續(xù)了 6 個月時間。公司現(xiàn)在已經(jīng)開始了一項更大規(guī)模的隨機、安慰劑對照臨床試驗，這也是首次針對工程化過繼細胞療法進行此類研究。
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